Болезнь уиппла у детей. Болезнь Уиппла: симптомы, диагностика и лечение. На какие симптомы следует обратить внимание медицинского персонала при прохождении комиссии

Болезнь Уиппла

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия) - весьма редкое инфекционное заболева­ние, при котором происходит блокада лимфатических сосудов тонкой кишки мукополисахарид­ными комплексами бактериального происхождения.

К этиологическим агентам болезни Уиппла (БУ) относят Tropheruma whippelii. Описано около 300 случаев БУ, преимущественно у взрослых. ^ Клиническая картина. В начале заболевания преобладают внекишечные проявления болезни: полиартрапгии, артриты, боли в животе, бронхит, субфебрильная температура. Симптомы могут сохраняться годами, в последующем появляются признаки нарушения кишечного всасывания: учащенный, обильный, водянистый стул, иногда с примесью крови. Из других жалоб характерны схваткообразные боли в эпигастрии, вздутие живота, тошнота, рвота, чередование поносов с за­порами. Из внекишечных жалоб могут отмечаться полиаденопатия, узловатая эритема. В даль­нейшем прогрессируют системные поражения (панкардит, полисерозит, спленомегалия), невро­логическая симптоматика (атаксия, нистагм, тремор, деменция), развивается кахексия.

Диагностика. Решающим в диагностике БУ является гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки, позволяющее выявить деформированные булавовидные ворсины из-за большого количества лимфы и выраженную инфильтрацию собственного слоя слизистой оболочки макрофагами - полигональными клетками с зернистой цитоплазмой.

Лечение. Показаны антибактериальная терапия (доксициклин, клиндомицин, тетрациклин, бисептол) длительно (6-12 мес), заместительная терапия (витамины, электролиты, минера­лы) при выраженном нарушении кишечного всасывания: полноценное питание с назначени­ем высококалорийной, богатой белком и витаминами диеты.

Иммунодефицитные состояния

Синдром хронической диареи вследствие нарушенного кишечного всасывания может быть одним из первых и даже ведущим клиническим проявлением при различных формах иммуноло­гической недостаточности. Основные варианты иммунодефицитных состояний (ИДС), которые могут протекать с рецидивирующими или хроническими диареями, представлены в таблице 2.

Иммунологическое обследование для исключения ИДС следует проводить, если:

В семье есть больные с установленным ИДС;

Ребенок страдает хроническими или часто рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов и бронхолегочной системы, а также кожи и слизистых оболочек (абсцессы, панариции, фурункулез, периодонтиты, кандидоз);

Ребенок плохо прибавляет в весе;

У ребенка диагностируются инфекции, вызванные маловирулентной или оппортунистиче­ской флорой;

Ребенок страдает аутоиммунными или аллергическими заболеваниями.

Лечение диареи при ИДС симптоматическое; при установленном дефекте по возможности про­водится заместительная терапия. При комбинированных ИДС показана пересадка костного мозга.

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и эндокринные заболевания

К этой группе заболеваний относят новообразования, исходящие из эндокринных клеток пищеварительной системы, способных продуцировать биологически активные вещества (гормоны, пептиды, амины).

В настоящее время выделено более 20 различных эндокринных клеток, локализующихся в слизистой оболочке кишечника и в поджелудочной железе.

Характеристика и диагностические критерии основных нейроэндокринных опухолей представ­лены в таблице 3. К числу эндокринных нарушений, протекающих с хронической диареей, относят­ся тиреотоксикоз, сахарный диабет, недостаточность надпочечников, гипопаратиреоз, аутоиммун­ный полигландуллярный синдром I типа. Высвобождающиеся из опухолевой ткани при медулляр­ном раке щитовидной железы биологически активные вещества также способны усиливать секрецию в кишечнике и вызывать длительную диарею.

Лечение. В лечении нейроэндокринных опухолей в последние годы стал широко использо­ваться синтетический аналог соматостатина - сандостатин. При различных опухолях приме-

нение этого препарата позволяет достичь положительного эффекта: замедлить прогрессиро­вание или даже уменьшить размеры опухоли, в той или иной степени восстановить нарушен­ный метаболизм. При злокачественном характере опухоли проведение терапии сандостатином целесообразно сочетать с интерферон- или химиотерапией. В случае локального распо­ложения опухоли показано радикальное хирургическое лечение.

Редкие формы мальабсорбции

Под термином «мальабсорбция» понимаются синдромы нутритивной недостаточности, возникающие при нарушении полостного, пристеночного, мембранного пищеварения и транспортных механизмов тонкой кишки. Следует различать первичные и вторичные формы нарушенного кишечного всасывания, имеющие разнообразные клинические проявления (рис.). Часто, но далеко не всегда синдром мальабсорбции сопровождается длительной диа­реей.

Экссудативная энтеропатия

Экссудативная знтеропатия - синдром, при котором происходит нарушение обмена белка из-за повышенного выделения плазменных белков через кишечную стенку в просвет кишки

Рис. Клинические проявления синдрома мальабсорбции.

и потери их с калом. В норме плазменный белок, попадающий в просвет кишки, гидролизу­ется до аминокислот, которые в последующем реабсорбируются.

Различают первичную и вторичную экссудативную энтеропатию (ЭЭ). Первичная ЭЭ - очень редкое заболевание - обусловлено врожденной лимфангиоэктазией кишечника. Нас­ледуется по аутосомно-рецессивному типу, однако возможен и доминантный тип наследова­ния с различной экспрессивностью патологического гена. Вторичная ЭЭ может развиться на фоне различных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, синдром Золлингера-Эллисона, нарушения проходимости главного лимфатического прото­ка, НЯК, БК, болезнь Гиршпрунга, цирроз печени, а также при нефротическом синдроме, не­достаточности кровообращения, иммунодефицитах, онкологических заболеваниях и пр.

Клиническая картина. Первичная ЭЭ (лимфангиоэктазия) развивается постепенно, и на ранних стадиях потери белка с фекалиями компенсируются его повышенным синтезом в пе­чени. В клинической картине преобладает отечный синдром в связи с гипопротеинемией. Отеки обычно больше выражены на нижних конечностях, могут быть асимметричными. Часто

Таблица 4. Основные причины и клинические особенности редких форм мальабсорбции

" Аутосомно-рецессивный тип наследования

возникают полостные отеки: гидроперикард, асцит, гидроторакс. Значительные потери каль­ция через желудочно-кишечный тракт приводят к гипокальциемии, тетаническим судорогам; развивается также гипокалиемия, проявляющаяся мышечной гипотонией, слабостью, утом­ляемостью. Нарушение обмена витаминов (фолиевая кислота, В2, В,) сопровождается изме­нениями со стороны кожи и слизистых оболочек (дерматит, глоссит, стоматит). Кишечный синдром, который у больных с ЭЭ бывает выражен в разной степени, проявляется упорными поносами, полифекалией, вздутием живота, стеатореей. Болезнь имеет хроническое течение и неблагоприятный прогноз.

Диагностика. Диагностика, помимо клинических данных, основывается на:

Данных эндоскопического исследования (гипертрофия слизистой оболочки с многочис­ленными выбухающими лимфатическими фоликулами);

Результатах биопсии слизистой оболочки тонкой кишки - дилатация лимфатических сосудов;

Данных контрастной лимфографии.

Лечение. Специфического лечения не существует. Несколько облегчает течение болезни лечебное питание с введением повышенного количества белка и ограничением жиров, осо­бенно животного происхождения. Для лучшего всасывания липидов предпочтительнее ис­пользование смесей на основе среднецепочечных триглицеридов. Коррекция нарушений белкового обмена осуществляется с помощью гидролизатных смесей и парентерального питания. Назначение глюкокортикоидов (преднизолон в дозе 1,5-2,0 мг/кг в сутки длительно) позволяет в ряде случаев стабилизировать процесс и добиться улучшения состояния больно­го. Проводится посиндромная коррекция дефицитных состояний.

* Особенно информативно исследование биоптата кишки у ребенка, находящегося на длительной безглиадиновой диете, с последующей повторной щенную пищу, может сопротивляться в дальнейшем ограничению диеты.

Болезнь Уиппла – редкая хроническая мультисистемная патология инфекционного происхождения. Чаще всего с ней сталкиваются врачи общей практики (терапевты) и гастроэнтерологи, ведь наиболее распространенным поводом для первичного обращения к специалисту становятся признаки поражения суставов и желудочно-кишечного тракта.

Ранее болезнь Уиппла в 100% случаев была летальной, но в настоящее время она имеет благоприятный прогноз. Адекватно подобранные схемы антибиотикотерапии позволяют не только сохранять пациентам жизнь, но и значительно улучшать ее качество даже на выраженных стадиях заболевания.

Историческая справка

Болезнь Уиппла была выделена как самостоятельная патология не так давно, она носит название по фамилии впервые описавшего ее английского патологоанатома Джорджа Х. Уиппла (George Hoit Whipple). В 1907 году он опубликовал статью с посмертным паталогоанатомическим разбором одного клинического случая госпиталя Дж. Гопкинса.

Д. Уиппл обнаружил комплекс необычных изменений в органах 36-летнего пациента, который в течение 5 лет до смерти страдал от лихорадки, увеличения лимфоузлов, упорного кашля, хронической диареи и прогрессирующей потери веса. У него были выявлены:

• признаки поражения всех серозных оболочек (полисерозит);
• значительное множественное увеличение лимфатических узлов в брюшной полости;
• нетипичное отложение липидов в стенке кишечника и лимфоидной ткани;
• значительное увеличение количества макрофагальных клеток и появление в них пенистых структур с аргирофильными палочкообразными включениями.

Уиппл назвал выявленное заболевание интестинальной липодистрофией и предположил, что она носит инфекционный характер. Но этиология этой патологии достоверно была выявлена лишь во второй половине XX века, причем уже после получения положительных результатов от антибиотикотерапии.

В настоящее время по МКБ-10 болезнь Уиппла относится к классу болезней органов пищеварения и кодируется шифром К 90.8, при необходимости используются также дополнительные коды для обозначения развившихся внекишечных проявлений. На данный момент подтверждено чуть более 1000 случаев, а всего в медицинской литературе описано около 2000 наблюдений пациентов с симптомами болезни Уиппла.

Этиология

Уиппл описал характерные изменения в лимфатических узлах и стенке кишечника и выделил болезнь как отдельную нозологическую единицу, но однозначно доказать ее бактериальную этиологию он не мог, хотя и указал на наличие в тканях тонкого кишечника схожих со спирохетами микроорганизмов. Уиппл ошибочно счел, что причина заболевания – нарушение метаболизма липидов.

В 1949 году при биопсии лимфатических узлов были выявлены так называемые PAS-позитивные макрофаги, включения в пенистой цитоплазме которых сходны с продуктами распада бактериальных клеток. Бактериальную природу болезни подтверждали также благоприятные результаты массивной антибактериальной терапии. Несколько исследователей обнаруживали палочкообразные бактериальные включения в макрофагах, но не могли их верифицировать.

Возбудитель был определен значительно позже, в самом конце XX века, с помощью полимеразно-цепной реакции. Им оказалась грамположительная бактерия, родственная одному из семейств актиномицетов. Ее назвали Tropheryma whipplei (T. whipplei или TW), что происходит от греч. слов trophe – питание, eryma – барьер.

Tropheryma whipplei имеет продолговатую форму и 3х-слойную клеточную стенку, размером она примерно 0,2х2,0 мкм (иногда до 3,0 мкм). Небольшой геном этой бактерии расположен в единственной кольцевой хромосоме, а ее поверхностные антигены сходны с тканевыми антигенами человека и потому не провоцируют выраженную иммунную реакцию. Это является важным моментом патогенеза заболевания.

Эпидемиология

Tropheryma whipplei – повсеместно встречающаяся бактерия, но все же наибольшее число заболевших принадлежит к населению Северной Америки и Центральной Европы. При этом патогенными для человека являются лишь некоторые штаммы, да их попадание в организм далеко не всегда приводит к развитию заболевания. Tropheryma whipplei нередко высевается из фекалий абсолютно здоровых людей.

Распространенность болезни Уиппла составляет примерно 0,5–1 случай на 1 млн населения. В настоящий момент в мире официально зарегистрировано (и подтверждено) всего около 1000 эпизодов. 80% заболевших были мужчинами 40-50 лет. В то же время предполагают, что в популяции существует определенное количество здоровых носителей, причем многие из них, скорее всего, были инфицированы еще в детском возрасте. Но нормальная иммунная реакция «хозяин-инфекция» в их организмах не дает возбудителю возможности для активного размножения и распространения.

Патогенез. Роль иммунных нарушений

Заражение человека происходит фекально-оральным путем. Возбудителю для проникновения через стенки желудочно-кишечного тракта не требуется наличия дефектов слизистой оболочки. Скорее всего, входными воротами становятся ткани тонкого кишечника, здесь отмечаются наиболее выраженные изменения. При этом энтероциты (клетки слизистой оболочки кишки) первично не поражаются, основные нарушения возникают в толще тканей и в регионарных брызжеечных (мезентериальных) лимфатических узлах.

Tropheryma whipplei для размножения и распространения требуются особые клетки иммунной системы – макрофаги. Именно нарушение их функционирования и являются ключевым моментом патогенеза при болезни Уиппла.

В норме макрофаги захватывают проникающие в организм чужеродные клетки, окружая их выростами и затем как бы погружая в свою цитоплазму. Этот процесс напоминает питание амебы и называется фагоцитозом. В результате болезнетворные микроорганизмы оказываются в пузырьке внутри цитоплазмы макрофага, где они под действием ферментов гибнут и расщепляются. Но с Tropheryma whipplei этот защитный механизм не срабатывает.

Предполагают, что предпосылкой для развития болезни Уиппла являются определенные иммунные нарушения, которые изначально имеются у заразившегося человека. Такой дефект очень специфичен и не приводит к повышению риска развития других инфекций. Он дополняются другими расстройствами иммунитета, возникающими после внедрения T. whipplei.

• Макрофаги при болезни Уиппла сохраняют способность фагоцитировать возбудителя, но им не удается после этого лизировать (растворить) их. Поэтому Tropheryma whipplei получает возможность не только сохранять жизнеспособность в цитоплазме этих иммунных клеток, но и активно размножаться. Фактически макрофаги становятся вместилищем и транспортировщиком для бактерий, создавая условия для их диссеминации (диффузного распространения) по всему организму.
• Изменение соотношения между регулирующими субпопуляциями CD4 и CD8 Т-лимфоцитов.
• Снижение способности макрофагов и некоторых других иммунных клеток продуцировать специфические антитела, что объясняется нарушением распознавания поверхностных антигенов Tropheryma whipplei.
• Активация выработки интерлейкина-16 (ИЛ-16), который снижает продуктивность макрофагального лизиса и одновременно способствует усиленной репликации генома возбудителя. Чем больше концентрация этого цитокина в крови, тем выше активность болезни.

Все эти иммунологические нарушения способствуют генерализации инфекции при болезни Уиппла. Поэтому-то симптомы носят хронический, прогрессирующий и мультисистемный характер.

Механизм развития основных симптомов

Обязательным признаком болезни Уиппла является поражение стенок тонкого кишечника. Они инфильтрируются множественными скоплениями крупных неправильно функционирующих макрофагов, что значительно ухудшает лимфоотток от кишечных ворсинок и процесс усвоения жиров. В результате развиваются нарушения всасывания всех питательных веществ (синдром панмальабсорбции) с соответствующей кишечной симптоматикой, а в тканях начинают оседать жировые включения. Пораженные участки кишки растягиваются и уплотняются, ворсинки в этих зонах укорачиваются и утолщаются.

Поглотившие бактерии макрофаги мигрируют по всему организму, преодолевают тканевые барьеры и формируют жиросодержащие инфильтраты в других органах. Оседая на серозных оболочках, они приводят к развитию серозитов и полиартрита. Причем в ряде случаев такая симптоматика носит рецидивирующе-прогрессирующий характер и предшествует типичным кишечным проявлениям болезни.

На определенном этапе заболевания пораженные макрофаги проникают и за гематоэнцефалический барьер. Возникающие при этом в головном мозге изменения включают:

• Инфильтрация мозговой ткани вдоль сосудов различного калибра. Множественные разнокалиберные очаги поражения возникают и в белом, и в сером веществе.
• Появление в коре и подкорковых структурах микроглиальных узелков с астроцитозом на периферии. Образующие их клетки содержат PAS-позитивные включения (как в цитоплазме макрофагов) или даже сами бактерии.
• При нарастании процесса – вовлечение в процесс нейрональной сети. Отмечается демиелинизация нервных отростков, вакуолизация клеток и появление в их цитоплазме бактериалных включений. Прогрессивно уменьшается объем мозговой ткани, снижается продуктивность работы головного мозга.

Не исключено также появление микрокровоизлияний различной локализации, что усугубляет неврологическую симптоматику. Это объясняется закупоркой сосудов малого калибра в головном мозге эмболами сердечного (кардиогенного) происхождения.

Без лечения патологические изменения при болезни Уиппла неуклонно и достаточно быстро прогрессируют, смерть пациента наступает на фоне множественных критичных мозговых нарушений и полиорганной недостаточности.

Клиническая картина

Продолжительность инкубационного периода на данный момент достоверно не известна. Болезнь Уиппла имеет 3 клинические стадии:

1. Начальная фаза, или стадия неспецифических проявлений. Характеризуется поражением суставов, периферических лимфатических узлов, суставов, кожи, мышц, общеинтоксикационными симптомами. Несмотря на обязательно возникающее поражение стенок пищеварительного тракта, болезнь Уиппла в подавляющем большинстве случаев дебютирует внекишечными проявлениями. Симптомы появляются и нарастают постепенно, их наличие нередко приписывают банальным инфекциям или имеющейся у пациента хронической патологии.
2. Развернутая или абдоминальная стадия, характеризующаяся в первую очередь развитием кишечных расстройств. При этом к уже имеющимся симптомам присоединяются нарушения всасывания с развитием синдрома мальабсорбции, боли в животе, хроническая диарея (обычно по типу стеатореи из-за избытка непереваренного жира в кале), метеоризм. Это приводит к нарастающим гиповитаминозам и анемии, способствует нарушениям водно-минерального обмена и в целом истощает заболевшего.
3. Стадия генерализации инфекции, с поражением многих органов. В процесс обычно вовлекаются сердечные клапаны, эндокард, плевра, легочная ткань, центральная нервная система (в первую очередь – головной мозг) и оболочки глазных яблок. Не исключено появление жировых инфильтратов и другой локализации. Симптоматика становится полиморфной, нарастающей. Состояние неуклонно утяжеляется, и без адекватного лечения болезнь Уиппла приводит к гибели заболевшего.

Общая продолжительность течения заболевания бывает различной. Суммарная длительность 1 и 2 стадий может достигать 20–25 лет. Неблагоприятный признак, свидетельствующий о существенном утяжелении и явной прогрессии заболевания – присоединение неврологических симптомов. После их появления диагностируют 3 стадию, продолжительность этого этапа без лечения обычно не превышает 5 лет.

В то же время иногда неврологические симптомы обнаруживаются еще до характерных кишечных расстройств. Это не служит критерием исключения при диагностике болезни Уиппла, но расценивается как прогностически неблагоприятный признак.

Неврологические проявления болезни Уиппла

Неврологическая симптоматика при болезни Уиппла достаточно полиморфна. Ее характер и выраженность зависят от локализации и размера образующихся в головном мозге инфильтратов и кровоизлияний, выраженности атрофических процессов.

Неврологические проявления болезни Уиппла включают:

• Нарастающее интеллектуально-мнестическое (когнитивное) снижение , нередко достигающее степени деменции (слабоумия). Нарушения носят корково-подкорковый характер и необратимы даже после устранения инфекционного агента. Когнитивное снижение разной степени выраженности со временем развивается у 50% пациентов с болезнью Уиппла.
• Гиперкинетический синдром, обычно в виде миоклоний . Чаще всего развивается окулофасциальная миоритмия – комбинация спонтанного маятникообразного конвергирующего (сходящегося) нистагма и ритмичных движений нижней челюсти, мягкого неба, губ, языка, век. Такие синхронные миоклонии глазных яблок и лицевой мускулатуры многими врачами рассматриваются как патогномоничный для болезни Уиппла симптом, хотя они и отмечаются примерно у 20% пациентов. В ритмичном гиперкинезе могут быть также задействованы мышцы шеи, различных отделов конечностей, туловища, в этом случае говорят о развитии скелетной миоритмии.
• Супрануклеарная офтальмоплегия , диагностирующаяся примерно у 40–50% заболевших. Для нее характерно ограничение произвольного движения глазных яблок, преимущественно отмечается парез вертикального взора. При этом отсутствует двоение (диплопия) и косоглазие, сохранны рефлекторные сочетанные движения. Синдром офтальмоплегии связан с поражением нервных структур, которые отвечают за иннервацию глазодвигательных мышц и расположены выше ядер соответствующих черепно-мозговых нервов.
• Судорожный синдром с развитием генерализованных или парциальных эпилептиформных припадков.
• Гипоталамические нарушения . Могут отмечаться полидипсия (избыточное потребление воды), булимия (неконтролируемое поедание чрезмерного количества пищи), различные виды инсомнии (нарушения сна), сексуальные расстройства, аменорея у женщин. Клинические признаки поражения гипоталамической области отмечаются примерно в 30% случаев.
• . В различной степени выраженности имеется почти у ¼ пациентов с болезнью Уиппла.

Реже встречаются корковые нарушения зрения, гемипарезы, обусловленный нижний спастический парапарез, гипокинезия.

В значительном проценте случаев отмечаются и психические расстройства, причем они могут возникать на разных этапах болезни Уиппла. Возможны тревожные и , психотические симптомы.

Диагностика

Основной способ подтверждения болезни Уиппла – исследование биоптата тонкой кишки. При этом морфологически в тканях обнаруживаются:

• Инфильтраты собственной пластинки слизистой оболочки кишечника, которые образованы ШИК (или PAS)-положительными крупными макрофагами с пенистой цитоплазмой и крупнозернистыми включениями.
• Утолщение, укорочение и изменение формы ворсинок слизистой оболочки кишечника. Они становятся булавовидными, с избыточным содержанием лимфы и жировых включений.
• Вне- и внутриклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкого кишечника.
• Наличие палочковидных бактерий в межклеточном пространстве и внутри клеток, что выявляется преимущественно при электронной микроскопии биоптата.

Морфологическое исследование рекомендуется дополнять методом ПЦР, что позволяет достоверно верифицировать возбудителя. Для этого могут быть использован различный биологический материал: биоптаты кишки, почек, печени, лимфоузлов, образцы ликвора и синовиальной жидкости. ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяя диагностировать заболевание даже при сомнительных и ложноотрицательных результатах патоморфологического исследования.

Все остальные методы исследования дают лишь косвенные и неспецифичные данные. Поэтому общеклинические и биохимические анализы крови, копрограмма, инструментальные способы визуализации тканей не могут выступать как способ подтверждения или исключения болезни Уиппла.

Лечение

Болезнь Уиппла на любой стадии требует системной антибактериальной терапии, именно начало применения противомикробных средств в свое время позволило уменьшить летальность этой патологии. Назначаемые антибиотики должны обладать бактерицидным действием, хорошо проникать во все ткани, в суставную жидкость и в ликвор.

• Стартовый период (первые 2 недели терапии), во время которого предпочтение отдается парентеральному введению антибактериальных препаратов. Могут использоваться цефтриаксон (2 г/сут) или меропенем (3 г/сут) или комбинация бензилпенициллина (12 млн ЕД/сут) со стрептомицином (1 г/сут).
• Поддерживающее лечение (в течение последующего года, иногда до 2 лет). Чаще всего используют ко-тримоксазол, при появлении признаков резистентности пациента переводят на комбинацию доксициклина и гидроксихлорохина. А при наличии неврологических симптомов схему лечения дополняют приемом сульфадиазина до 4 мг/сут.

При необходимости к такому этиотропному лечению добавляют симптоматическое. Оно может быть направлено на коррекцию нарушений водно-солевого обмена и дефицита витаминов и базовых нутриентов, смягчение имеющихся симптомов. На начальных этапах лечения необходима диета.

Прогноз

Без грамотно подобранной антибиотикотерапии болезнь Уиппла является однозначно летальной. Введение в схему получаемого лечения противомикробных средств эффективно даже на стадии генерализации инфекции. В настоящее время прогноз при болезни Уиппла в целом благоприятный.

На фоне адекватной антибактериальной терапии уже к концу первой недели лечения обычно уменьшается выраженность кишечных расстройств и лихорадки. В течение месяца нивелируется суставной синдром, отмечается положительная динамика при поражении глаз. Достаточно быстро улучшается общее самочувствие, начинается набор веса. Но неврологические симптомы редко удается полностью устранить, хотя и они на фоне длительной комбинированной терапии постепенно могут смягчиться.

Даже при хорошем ответе на антибактериальное лечение и соблюдение пациентом всех врачебных рекомендаций не исключено развитие рецидивов, лечение которых проводится по схеме стартовой антибактериальной терапии.

В настоящее время продолжается подбор эффективных и результативных методов диагностики и лечения болезни Уиппла.

Врач-гастроэнтеролог Е. Н. Зиновьева представляет доклад на тему «Болезнь Уиппла»:

Болезнь Уиппла (липогранулематоз брыжейки или интестинальная липодистрофия) – редко встречающееся системное заболевание инфекционной природы, при котором наблюдаются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Возбудитель заболевания поражает в первую очередь тонкий кишечник, затрагивая также мезентериальные лимфатические узлы и синовиальные оболочки суставов. По мере развития заболевания в патологический процесс вовлекаются и другие органы.

Общие сведения

Впервые данное заболевание описал в 1907 году американский патологоанатом Джордж Уиппл. К клиническим проявлениям заболевания относилась тяжелая диарея, стеаторея, резкое похудение и анемия, а при вскрытии Уиппл обнаружил значительно увеличенные мезентериальные лимфатические узлы и полисерозит (воспаление серозных оболочек).

Поскольку гистологическое исследование кишечника и лимфатических узлов выявило диффузное накопление липидов и наличие множества палочковидных микроорганизмов при окраске по Левадити, Уиппл предположил две причины заболевания. По мнению Уиппла, заболевание могло быть вызвано:

• нарушением метаболизма липидов, поэтому болезнь стали называть интестинальной липодистрофией;
• неустановленной инфекцией.

Сам Джордж Уиппл к исследованию этого заболевания не возвращался, а следующее исследование на данную тему появилось лишь спустя 23 года.

В 1949 г. при исследовании биоптатов мезентериальных лимфатических узлов и тонкого кишечника выявили PAS — позитивные макрофаги, в которых присутствовали включения, напоминающие продукты распада бактерий.

Выделить истинного возбудителя болезни удалось при помощи ПЦР только в 1991 г. (R.Wilson). К тем же результатам пришли и D.Realman и соавторы в 1992 г.

В честь Джорджа Уипла выделенный возбудитель болезни был назван Tropheryma whipplii.

Заболевание встречается редко — к 1988 г. были зафиксированы данные о 1000 случаях заболевания.

Болезнь Уиппла поражает преимущественно мужчин (30: 1) европеоидной расы, а возраст большинства больных составляет 40–50 лет.

Заболевание обычно выявляется у людей, которые контактируют с землей и животными.

Формы

В зависимости от периода заболевания, выделяют:

• I стадию, при которой наблюдаются внекишечные проявления (температура повышается в большинстве случаев до 37,5-38,5° С, поражаются суставы и лимфатические узлы);
• II стадию, при которой проявляется выраженная дисфункция кишечника (нарушается пищеварение, начинается дефицит витаминов и быстро снижается масса тела);
• III стадию, которая сопровождается поражением нервной и сердечно-сосудистой системы и явлениями полисерозита.

Причины развития

В настоящее время установлено, что болезнь Уиппла носит инфекционный характер, а его наиболее вероятным возбудителем считается малоизученная бактерия Tropheryma whippelii.

В большинстве случаев эти грамположительные бактерии выявляются внутри макрофагов, но встречаются также и во внеклеточном пространстве. Главной отличительной чертой данной бактерии является хорошо заметная при электронной микроскопии трехслойность клеточной стенки.

По морфологическим и филогенетическим признакам Tropheryma whippelii относится к актиномицетам — бактериям, которые:

• способны формировать на некоторых стадиях своего развития ветвящийся мицелий;
• характеризуются кислотоустойчивым типом клеточной стенки, которая по Граму окрашивается как грамположительная, но по структуре приближена к грамотрицательным;
• отличаются высоким содержанием ГЦ пар в ДНК.

По мнению исследователей, Tropheryma whippelii проникают в макрофаги и там размножаются. У здоровых людей макрофаги уничтожают инфекционные агенты, но при болезни Уиппла бактерии остаются неповрежденными.

Поскольку Tropheryma whippelii были выявлены в слюне у ряда людей при отсутствии каких-либо симптомов заболевания, предполагается, что на развитие заболевания оказывает влияние также состояние иммунитета.

По предположениям исследователей, продукция антител к возбудителю болезни Уиппла полностью отсутствует или очень низка, поэтому заболеваемость связывают с клеточным иммунным ответом.

Поскольку функция макрофагов при болезни Уиппла нарушается, а количество Т-лимфоцитов и активность лимфоцитарной реакции на митогены снижается, предполагается, что макрофаги, сохранив способность к фагоцитозу, теряют способность к лизису (растворению) микроорганизма.

При проведении дуоденальной биопсии у больных было выявлено снижение продукции g-интерферона и интерлейкина-12, но пока не установлено, являются ли эти изменения последствием дисфункции макрофагов или они появляются вследствие Т-клеточного дефекта.

Патогенез

Механизм развития болезни Уиппла до конца не установлен, но выявлено, что основой развития заболевания является блокада РА8-положительными макрофагами лимфатического аппарата слизистой оболочки, лимфатических сосудов брыжейки и лимфатических узлов тонкой кишки.

При болезни Уиппла выявляются расстройства гуморального и клеточного иммунитета.

Наблюдается:

• уменьшение соотношения СD4+/CD8+ Т-лимфоцитов;
• снижение количества клеток, которые экспрессируют мембранный белок CD11b;
• нарушение продукции гамма–интерферона и провоспалительного цитокина интерлейкина–12;
• повышение секреции IgА (иммуноглобулин А).

У 30% пациентов выявляется гаплотип HLA-B27 (специфическая 27 аллель локуса В, отвечающая за синтез характерного для некоторых аутоиммунных заболеваний антигена гистосовместимости).

В результате накопления содержащих бактерии макрофагов в слизистой оболочке тонкой кишки развивается синдром мальабсорбции (потери питательных веществ), а попавшие в синовиальные оболочки суставов макрофаги способствуют развитию артритов.

Поражение кишки носит пятнистый характер. Стенка тонкой кишки по мере развития заболевания уплотняется и растягивается, поверхность ее слизистой оболочки становится зернистой, а ворсинки утолщаются и укорачиваются.

Наблюдается увеличение мезентериальных лимфатических узлов и утолщение брыжейки.

Симптомы

Начальный этап заболевания сопровождается повышением температуры до 38°С (в отдельных случаях и выше), ознобом и болью в мышцах, увеличением лимфоузлов и покраснением кожи в области воспаленных суставов.

Артралгия или полиартралгия у 48% пациентов при болезни Уиппла предшествует появлению других симптомов. Боли в суставах отличаются мигрирующим характером.

Поражение ЖКТ проявляется наличием:

• Диареи, которая наблюдается у 75% больных. Стул зловонный, светлый и обильный, может быть пенистым или мазевидным.
• Стеатореи, которая присутствует у 13% больных.
• Метеоризма, наблюдающегося в 8% случаев.
• Приступообразных болей в животе преимущественно после еды (у 50% больных).
• Прогрессирующей потери массы тела у 80-100% больных.

Поскольку при болезни Уиппла развивается синдром мальабсорбции, у больных также наблюдаются:

• признаки гингивита, глоссита (у 20 %) и хейлита;
• симптомы Хвостека и Труссо;
• ночная слепота.

Спустя 1-2 года после начала диареи у 25 % больных возникают отеки.

Кожа у пациентов сухая, с диффузной гиперпигментацией. Ногти становятся ломкими, а волосы выпадают.

У половины больных в связи с рецидивирующим трахеобронхитом и плевритом появляется непродуктивный кашель.

В 30–55% случаев у пациентов развивается эндокардит.

Неврологическая симптоматика в большинстве случаев развивается спустя несколько лет после начала заболевания и может проявляться в виде:

• деменции (у половины пациентов);
• (25%);
• супрануклеарной офтальмоплегии (50%);
• миоклонии;
• парциальных и генерализованных судорог (25%).

Симптомы поражения гипоталамической области (снижение либидо, булимия и др.) наблюдаются у 30% больных, а у 50% присутствуют психические расстройства (тревожность, депрессия, психозы).

Наблюдаются также поражения глаз — односторонний птоз (23%), (18%), увеиты, ретиниты, иридоциклиты.

Диагностика

Болезнь Уиппла диагностируется на основании данных:

• анамнеза;
• анализа крови, копрограммы и ПЦР слюны (позволяет выявить возбудителя);
• рентгенографии брюшной полости;
• эндоскопического исследования кишечника и биопсии, позволяющих выявить изменения стенки кишечника, которые характерны для болезни Уиппла;
• УЗИ, выявляющего поражение внутренних органов;
• КТ органов брюшной полости (для оценки их состояния);
• ЭхоКГ, которое выявляет характерные для заболевания изменения сердца.

Лечение

Болезнь Уиппла лечат при помощи:

• антибактериальных препаратов, уничтожающих возбудителя заболевания;
• гормональных противовоспалительных препаратов, уменьшающих воспаление;
• ферментных препаратов, улучшающих всасывание витаминов и питательных веществ;
• диеты (стол №5) и дробного питания;
• витаминотерапии;
• симптоматической терапии.

Поскольку болезнь склонна к рецидивам, лечение должно быть длительным (минимум 2 года). Кроме того, в процессе лечения и после его окончания необходим контроль ПЦР.

Версия для печати

Болезнь Уиппла (син. болезнь Уиппля, болезнь Виппла, липогранулематоз брыжейки, липофагический кишечный гранулематоз, кишечная липодистрофия, интестинальная липодистрофия) - довольно редкая системная патология, при котором наиболее часто поражается тонкий кишечник. По мере прогрессирования в патологический процесс могут вовлекаться органы пищеварительной, нервной и сердечно-сосудистой систем.

Возбудителем заболевания служит малоизученная на сегодняшний день бактерия Tropheryma whippelii. Основным провоцирующим болезнь фактором принято считать снижение сопротивляемости иммунной системы.

В клинической картине будут преобладать симптомы со стороны пораженного органа или системы. Часто выражается повышением температуры, расстройством стула, продуктивным кашлем, судорожными припадками и снижением остроты зрения.

Диагностика болезни Уиппла в обязательном порядке должна носить комплексный подход. Лабораторные тесты необходимы для выявления болезнетворного агента, а инструментальные процедуры - для выявления степени повреждения внутренних органов.

Тактика терапии носит консервативный характер и заключается в приеме медикаментов и соблюдении щадящего рациона. Стоит отметить, что лечение занимает длительный промежуток времени, в среднем - 2 года.

Этиология

После инфицирования бактерии активно увеличивают численность в иммунных клетках, которые носят название макрофаги. У здорового человека они выполняют функцию поглощения и разрушения инфекционных агентов, однако в этой ситуации бациллы остаются невредимыми.

Структурно измененные макрофаги начинают скапливаться в слизистой оболочке тонкого кишечника, что приводит к резкому снижению всасывания питательных веществ. Это обусловлено тем, что их транспорт прерывается на уровне кишечника, а в оболочке формируются отложения жира ().

Еще больше усугубляют проблему изменения во всасывании витаминов, минералов и иных питательных веществ. Затем патологический процесс распространяется на внутрибрюшные лимфатические узлы, миокард и перикард, суставы и брюшную полость, плевру и мозг.

Клиницистами было установлено, что у некоторых здоровых людей, т. е. при отсутствии характерных признаков болезни, бактерия может выделяться со слюной.

Кроме инфекционной причины, в развитии заболевания играет важную роль реакция организма. Главные предрасполагающие факторы:

• снижение иммунитета;
• хронические проблемы с ЖКТ;
• отсутствие полноценного питания.

Стоит отметить, что основную группу риска составляют лица в возрасте 40–50 лет, однако не исключается вероятность развития болезни у людей другой возрастной категории. Примечательно, что наиболее часто страдают от такой разновидности инфекции мужчины.

Классификация

По мере протекания болезнь Уиппла проходит несколько стадий, которые постепенно развиваются друг за другом:

• 1 этап - появляются внекишечные симптомы. Часто поражается только одна система, например, суставы или лимфатические узлы. Основным признаком выступает постоянно повышенная температура тела.
• 2 этап - наблюдается развитие нарушения протекания процессов пищеварения и возникновение последствий, связанных с этим, например, расстройство стула и резкое снижение массы тела.
• 3 этап - отмечается вовлечение в патологию разных внутренних органов, среди которых могут быть сердце, легкие, нервная система.

Заболевание имеет только хроническое течение.

Симптоматика

Несмотря на то, что болезнь Уиппла имеет инфекционную природу, точных данных касательно длительности инкубационного периода в настоящее время нет.

Первые клинические проявления:

• резкое повышение температурных показателей до 38 градусов и выше;
• мышечные и суставные боли;
• сильный озноб;
• опухание и покраснение кожи над пораженным суставом;
• увеличение лимфатических узлов - их подвижность сохраняется, а при пальпации болей не возникает.

Постепенно начинает развиваться кишечная или интестинальная симптоматика:

• расстройство акта дефекации, что выражается в обильной диарее - частота позывов к опорожнению кишечника может достигать 10 раз в сутки;
• пенистая консистенция фекалий и их светло-коричневый окрас - в некоторых случаях каловые массы приобретают дегтеобразную консистенцию, что указывает на нарушение свертываемости крови или развитие внутренних кровоизлияний;
• прогрессирующее снижение массы тела;
• схваткообразные болевые ощущения, локализующиеся в районе пупка и часто возникающие после потребления пищи;
• тошнота, изредка приводящая к рвотным позывам;
• отвращение к пище;
• отечность и воспалительное поражение языка;
• увеличение размеров живота;
• повышенное газообразование;
• быстрая утомляемость.

Наблюдаются изменения со стороны кожного покрова:

• появление участков гиперпигментации;
• сухость и шелушение кожи;
• подкожные кровоизлияния;
• уплотнение кожных покровов.

На вовлечение в патологический процесс легких указывают:

• сильный кашель с выделением мокроты;
• болезненность в области грудной клетки;
• стойкое понижение значений кровяного тонуса;
• одышка;
• незначительное возрастание температуры.

Повреждение нервной системы выражается в следующих нарушениях:

• слабоумие;
• судорожные припадки;
• паралич верхних или нижних конечностей;
• расстройство речевой функции;
• нарушения сна;
• снижение памяти.

В некоторых случаях страдают органы зрения:

• ночная или «куриная» слепота;
• воспалительное поражение оболочек глаз;
• потемнение кожи вокруг глаз.

Клинические проявления развиваются как у взрослых, так и у детей. Необходимо помнить, что степень выраженности симптомов у ребенка может быть намного выше, нежели у лиц среднего или старшего возраста.

Диагностика

Поставить диагноз «болезнь Уиппла» может только клиницист на основании результатов широкого спектра лабораторно-инструментальных обследований.

При возникновении характерных симптомов стоит пройти консультацию у терапевта, который в обязательном порядке должен самостоятельно выполнить ряд манипуляций:

• изучение истории болезни и сбор жизненного анамнеза;
• оценка состояния кожных покровов и органов зрения;
• измерение показателей температуры, сердечного ритма и кровяного тонуса;
• прослушивание пациента при помощи фонендоскопа;
• детальный опрос - для выяснения первого времени возникновения и степени выраженности симптоматической картины.

Следующий шаг диагностики - лабораторные исследования:

• общеклинический анализ крови;
• биохимия крови;
• гемограмма;
• копрограмма;
• ПЦР-тесты;
• анализ каловых масс на яйца гельминтов и скрытую кровь;
• гистологическое изучение биоптата.

Самые информативные инструментальные процедуры:

• рентгенография брюшины;
• ФГДС;
• ультрасонография органов брюшной полости;
• ирригоскопия;
• биопсия;
• ЭхоКГ.

В качестве дополнительных диагностических мероприятий, чтобы поставить диагноз болезнь Уиппла, нужны консультации у таких специалистов:

• невролог;
• кардиолог;
• гастроэнтеролог;
• ревматолог;
• педиатр - при развитии заболевания у ребенка.

Лечение

Устранение болезни Уиппла занимает довольно продолжительный промежуток времени и предусматривает применение только консервативных терапевтических методов.

Медикаментозное лечение предполагает прием таких средств:

• гормональные противовоспалительные вещества;
• ферменты;
• антибактериальные средства;
• общеукрепляющие препараты;
• лекарства для улучшения всасывания питательных веществ;
• минерально-витаминные комплексы;
• препараты калия, магния, железа и кальция.

Во время терапии пациентам важно соблюдать высококалорийную диету с большим содержанием белков. Это означает, что в рацион в обязательном порядке должны входить такие продукты:

• нежирные сорта мяса и рыбы;
• кисломолочная продукция;
• соя и каши;
• морепродукты;
• овощные супы;
• пшеничный хлеб;
• компоты и некрепкий чай;
• зелень и салат;
• бобовые культуры;
• овощи и фрукты, приготовленные путем запекания или пропаривания.

• кондитерские изделия;
• свежая сдоба;
• щавель и шпинат;
• кулинарные жиры;
• жирные и острые блюда;
• полуфабрикаты;
• субпродукты;
• сладости и мороженое;
• острые соусы и пряности;
• кофе и алкоголь.

Возможные осложнения

При полном отсутствии терапии болезнь Уиппла может привести к смертельно опасным осложнениям:

• поражение миокарда;
• крайняя степень истощения;
• утрата трудоспособности;
• частые рецидивы;

Профилактика и прогноз

Чтобы снизить вероятность развития заболевания, людям следует соблюдать несколько несложных правил. Профилактические рекомендации включают:

• полный отказ от пагубных пристрастий;
• рациональное питание;
• постоянное укрепление иммунной системы;
• комплексное устранение гастроэнтерологических и любых иных хронических патологий, которые могут спровоцировать развитие болезни Уиппла;
• регулярное прохождение полного обследования в медицинском учреждении.

Симптомы и лечение болезни Уиппла влияют на прогноз, который считается условно благоприятным. Это обусловлено тем, что полностью вылечить заболевание невозможно, однако соблюдение терапевтических правил может помочь достичь длительной ремиссии.

Стоит отметить, что без квалифицированной помощи люди умирают через несколько лет с момента возникновения кишечных клинических проявлений. К летальному исходу могут привести осложнения.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Болезнь Уиппла – тяжелое системное заболевание, имеющее инфекционную природу и особо ярко выраженные симптомы поражения тонкого кишечника и нарушения всасывания в пищеварительном тракте питательных веществ . Свое название недуг получил в честь врача, который впервые его описал, – Джорджа Уиппла.

Причины

Болезнь Уиппла относится к малоизученным заболеваниям. В конце 90-ых годов 20 столетия после многочисленных исследований был выделен возбудитель недуга – бактерия Tropheryma whippеlii , однако точные механизмы развития вызываемой ею патологии ученым так и не стали до конца понятными.

Обратите внимание

Существует гипотеза, по которой возбудитель селится в макрофагах, которые сначала скапливаются в толще слизистой оболочки тонкой кишки, потом проникают в брыжеечные лимфоузлы, откуда лимфатическими путями распространяются в другие органы.

Факты, которые известны о болезни Уиппла и ее возбудителе:

Симптомы болезни Уиппла

Проявления болезни Уиппла меняются с прогрессирование патологического процесса:

• На первой стадии присутствуют лишь внекишечные общие проявления – повышенная температура, переходящие воспаление суставов, слабость, на разных участках тела.
• Вторую стадию называют развернутой, именно на ней появляются признаки поражения тонкого кишечника и нарушений всасывания питательных веществ.
• На третьей стадии заболевание уже не ограничивается только кишечным трактом, в патологический процесс втягиваются многие органы, поэтому появляются симптомы, связанные и с их дисфункцией. Поражается кожный покров, сердце, нервная система, глаза, надпочечники.

Обратите внимание

Такая полиморфная клиническая картина недуга создает серьезные проблемы при постановке диагноза и выборе лечебной тактики. Врачи могут длительное время безуспешно лечить проявления болезни Уиппла у своих пациентов, не догадываясь о недуге и не влияя на его причины.

Кишечные проявления болезни Уиппла – это 10 и более раз в сутки, сильная . Кроме того, из-за патологических изменений в стенке тонкого кишечника у больных развивается (синдром недостаточного всасывания тех или иных веществ из пищи, поступающей и перерабатывающейся в пищеварительном тракте), которая сопровождается симптомами полигиповитаминоза и белковой недостаточности:

• Парестезией в руках и ногах.
• Воспалением губ и языка.
• Нарушением зрения.
• Частыми
• Отечностью.
• Сухостью кожи.
• Атрофией мышц.
• Нарушением сердечной деятельности.

На второй стадии недуга больные быстро теряют массу тела и силы , некоторые доходят практически до кахектического состояния (крайней степени истощения). Присоединяются и эндокринные расстройства , которые проявляются , прекращением менструаций у женщин, .

Для третьей стадии характерно специфическое поражение головного мозга , которое проявляется прогрессирующей деменцией (слабоумием), и полинейропатии . Сердце также ощущает на себе патологические влияния – развивается перикардит (воспаление сердечной сумки) и/или (воспаление внутренней стенки сердца).

Диагностика болезни Уиппла

Единственным методом достоверной диагностики болезни Уиппла является морфологический , взятого из слизистой оболочки в верхних отделах тонкого кишечника. Другие исследования не могут предоставить врачам точного подтверждения наличия у больного рассматриваемого недуга. Они лишь позволяют оценить, насколько далеко зашло заболевание, какие органы поражены, какие есть расстройства со стороны пищеварения. К таким вспомогательным методам диагностики относят:

Особенности лечения

Основной метод лечения рассматриваемого недуга – . Пока ее не начали применять, больные умирали от истощения и нарушения функционирования внутренних органов.

Существуют различные схемы антибактериальной терапии, но чаще всего применяют две:

• Антибиотик тетрациклинового ряда назначают на 4-6 месяцев ежедневно, а потом с перерывом 4 дня еще на 9-18 месяцев.
• Цефтриаксон или меропенем в высоких дозах вводят больным внутривенно на протяжении 2 недель, после этого переходят на прием бисептола или ко-тримоксазола еще на 12-18 месяцев.

Показателями, позволяющими прекратить лечение, является ремиссия, отрицательный результат ПЦР и отсутствие возбудителя в биоптатах.

При церебральной форме болезни Уиппла антибиотикотерапию корректируют с учетом способности препаратов проникать через клеточный барьер между кровью и мозговой тканью. В тяжелых случаях при генерализованном процессе антибиотики назначают параллельно с .

Еще одной важной составляющей лечения пациентов с болезнью Уиппла является симптоматическая терапия. В первую очередь проводится коррекция расстройств, связанных с мальабсорбцией и диарейным синдромом. Таким пациентам назначают :

• Специальную диету , которая обеспечивает организм крайне необходимыми аминокислотами, но при этом не нагружает пищеварительный тракт жирами. Рацион разрабатывают индивидуально для каждого пациента – с учетом дефицита массы и результатов анализов.
• Парентеральное введение аминокислот и белковых препаратов.
• Сбалансированные ферментные средства – для улучшения процессов переваривания пищи. Лекарства этой группы выбирают, опираясь на результаты и биохимических тестов.
• и противодиарейные лекарства . Они смягчают дискомфорт, болезненность и уменьшают количество походов в туалет.
• для более качественного выведения токсических продуктов из кишечника.

Не меньшее значение имеет коррекция дефицита витаминов и железа. Больным назначают противоанемические лекарства, а также препараты, содержащие витамины В12, В6, В1, и .

Прогноз

Прогноз при болезни Уиппла зависит от того, на какой стадии развития было выявлено заболевание и какую медицинскую помощь получает человек. Если серьезных нарушений еще нет, на фоне адекватного лечения больной достаточно быстро восстанавливается. В последующем ему необходимо периодически проходить обследования и курсы поддерживающей терапии. Если же недуг диагностирован поздно, организм успел сильно истощиться и инфекционно-воспалительный процесс распространился из кишечника на другие органы, прогноз будет не очень благоприятным. Еще хуже обстоит дело с ситуациями, при которых больной вообще не получает никакого лечения. Такая бездеятельность – это прямой путь к смерти.

Зубкова Ольга Сергеевна, медицинский обозреватель, врач-эпидемиолог